Imprimé le lundi 14 octobre 2019
Atteintes pulmonaires infiltrantes révélatrices des connectivites

Infiltrating lung pathology revealing connective tissue disease: comments


Revue des Maladies Respiratoires

B. Crestani
[1] Service de Pneumologie, Unité Inserm 408, Hôpital Bichat, Paris, France.

Tirés à part :

[2]  bruno.crestani@bch.ap-hop-paris.fr

Commentaires
Introduction

Les connectivites représentent un groupe hétérogène de maladies inflammatoires dysimmunitaires qui peuvent toucher un grand nombre d’organes en particulier le poumon.

Le système respiratoire peut être atteint dans toutes ses composantes : voies aériennes, vaisseaux, parenchyme, plèvre, muscles respiratoires. La fréquence de l’atteinte, la présentation clinique, le pronostic et la réponse au traitement peuvent varier en fonction du type d’atteinte et en fonction de la connectivite.

Il y a peu de données concernant les atteintes pulmonaires révélatrices des connectivites mais il s’agit d’une gamme diagnostique qui doit être systématiquement évoquée devant une pneumopathie infiltrante aiguë ou chronique.

Comment ne pas méconnaître une connectivite devant une pneumopathie infiltrante ?

La démarche diagnostique est essentiellement clinique. Elle sera aidée par quelques examens biologiques essentiels. La recherche clinique et biologique devra être renouvelée lors du suivi dans les mois et les années suivantes afin de dépister des formes initialement idiopathiques et secondairement rattachées à un contexte donné.

L’interrogatoire

L’interrogatoire est sans doute le moment clé. Il va rechercher des symptômes extra-respiratoires de façon systématique et répétée. La gamme des symptômes recherchée est extrêmement vaste. La bandelette urinaire doit être réalisée au terme de l’examen clinique et permet de repérer une hématurie et/ou une protéinurie qui associée à l’atteinte pulmonaire oriente vers certaines étiologies (lupus, vascularites, amylose, syndrome de Goodpasture, cancer du rein métastatique).

L’examen clinique

L’examen clinique continue l’interrogatoire ; comme lui, il doit être systématique et rechercher les signes respiratoires et extra-respiratoires pertinents pour le diagnostic. Il sera complété par un examen ophtalmologique spécialisé, idéalement réalisé par un ophtalmologiste spécialisé dans les pathologies inflammatoires oculaires. Outre les signes inflammatoires oculaires, il recherchera un syndrome sec oculaire par des examens objectifs : test de Schirmer quantitatif (> 5 mm en 5 minutes), test au vert de Lissamine (colorant qui imprègne sélectivement les cellules cornéennes altérées). Il a été montré que le seul interrogatoire était insuffisant pour exclure l’existence d’un syndrome sec oculaire. Si l’examen ophtalmologique est pathologique, une biopsie des glandes salivaires accessoires, examen simple, réalisé en ambulatoire ou au lit du patient avec une anesthésie locale, permettra de rechercher les lésions anatomopathologiques caractéristiques du syndrome de Gougerot-Sjögren: infiltrats lymphocytaires nodulaires réalisant des foyers (focus), dont l’importance est quantifiée selon le score de Chisholm : grade 1 : discret infiltrat inflammatoire, grade 2 : infiltrat inflammatoire modéré avec moins de 1 foyer lymphocytaire, grade 3 : 1 focus (> 50 lymphocytes) /4mm2, grade 4 : >2 foci / 4mm2. En l’absence d’auto-anticorps, un score de Chisholm supérieur ou égal à 3 est nécessaire au diagnostic. La biopsie des glandes salivaires accessoires peut permettre de détecter des granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires (30 % des sarcoïdoses), des dépôts amyloïdes, des infiltrats lymphocytaires de signification variable (lymphome MALT, infections virales : hépatite C, VIH).

Examens biologiques

Outre les examens justifiés par l’interrogatoire, le bilan biologique doit comporter de façon systématique : NFS, créatininémie, bilan hépatique, électrophorèse des protéines plasmatiques, calcémie et phosphorémie, bilan hépatique, glycémie à jeûn, CPK.

Le bilan immunologique minimal comportera : facteurs anti-nucléaires, anticorps anti ADN, recherche de facteurs rhumatoïde (latex, Waaler-Rose). La recherche d’anticorps anti-ECT (anticorps anti-antigènes nucléaires solubles) sera réalisée systématiquement en présence de facteurs anti-nucléaires. Un anticorps anti-SSA peut être présent même en l’absence de facteurs anti-nucléaires, et sera donc recherché systématiquement. Des anticorps anti-synthétases sont recherchés systématiquement (anti-Jo1 au minimum). La recherche d’ANCA se justifie même lorsque le tableau n’évoque pas une vascularite, la présence d’ANCA de type anti-myéloperoxydase étant associée à un excès de risque de survenue d’une polyangéïte microscopique [1]. La recherche d’anticorps anti-thyroïde est également utile à la recherche d’arguments en faveur d’une auto-immunité sous-jacente.

Données d’imagerie

L’imagerie thoracique est rarement spécifique d’une entité diagnostique mais elle peut orienter le diagnostic en individualisant des tableaux caractéristiques. L’utilité diagnostique respective des données cliniques, de la radiographie pulmonaire et du scanner thoracique a été évaluée dans une série de 208 patients présentant une pneumopathie infiltrante diffuse [2]. Analysées séparément, les données cliniques, la radiographie pulmonaire et le scanner thoracique permettent de proposer le bon diagnostic dans 29 %, 9 % et 36 % des cas respectivement. Associée aux données cliniques la radiographie pulmonaire permet de retenir le diagnostic exact dans 54 % des cas. L’analyse conjointe des 3 données permet de faire un diagnostic exact dans 80 % des cas. Ces résultats démontrent que la radiographie pulmonaire fait rarement un diagnostic à elle seule, et que le scanner thoracique constitue un outil indispensable à la démarche diagnostique.

Données anatomopathologiques

En dehors des nodules rhumatoïdes, aucune lésion anatomopathologique pulmonaire n’est caractéristique d’une connectivite. Néanmoins, une connectivite sera plus particulièrement recherchée devant une pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS), une pneumopathie interstitielle lymphoïde (PIL), une bronchiolite folliculaire, ou un aspect de type pneumopathie d’hypersensibilité (infiltrats mononucléés, granulomes mal formés).

Lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune qui touche préférentiellement les femmes. Le lupus peut atteindre tous les organes et le système respiratoire est particulièrement fréquemment atteint. La majorité des patients atteints de lupus vont développer une atteinte pleurale ou pulmonaire au cours de l’évolution de leur maladie. L’atteinte pulmonaire serait plus fréquente chez les hommes que chez les femmes. L’atteinte pulmonaire n’est pas un critère pour le diagnostic de lupus. L’atteinte pulmonaire est associée à une surmortalité au cours du lupus [3].

Pneumonie lupique aiguë

La pneumonie lupique aiguë est une manifestation rare du lupus, touchant 1 à 4 % des patients, mais pouvant être révélatrice du lupus dans 50 % des cas [4]. La présentation clinique est non spécifique simulant une pneumopathie infectieuse aiguë avec de la fièvre, un essoufflement et une toux. Une hémoptysie peut s’observer. Les gaz du sang montrent typiquement une hypoxémie avec une hypocapnie. La radiographie pulmonaire, et surtout le scanner thoracique, montrent des opacités alvéolaires uni ou bilatérales prédominant habituellement dans les lobes inférieurs, fréquemment associées à de petits épanchements pleuraux. Au maximum le tableau clinique est celui d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë nécessitant une ventilation mécanique. La biopsie pulmonaire, si elle est réalisée, ne montre pas de lésion spécifique, les cellules LE étant exceptionnellement retrouvées, et détecte des lésions de dommage alvéolaire aigu, des lésions de nécrose, un œdème interstitiel et alvéolaire, une infiltration de cellules inflammatoires, et des zones d’hémorragie alvéolaire. Une capillarite, des thromboses micro-vasculaires, des dépôts d’immunoglobulines et de complément, peuvent également s’observer [5].

Un syndrome d’hypoxémie aiguë rapidement réversible avec radiographie pulmonaire normale et scanner normal, avec une réponse très rapide aux corticoïdes a été décrit chez des patients atteints de lupus [6], [7]. Ce syndrome a été attribué à une agrégation leucocytaire dans les capillaires. Les rares données histologiques disponibles mettent en évidence une inflammation alvéolaire modérée [7]. Ce syndrome pourrait être une forme moins sévère de pneumonie lupique aiguë.

La présentation radio-clinique de la pneumonie lupique est non spécifique et peut simuler notamment une pathologie infectieuse, une embolie pulmonaire ou d’autres syndromes pulmonaires aigus. La démarche diagnostique doit être invasive et rapide, car l’absence de traitement de la pneumonie lupique peut évoluer rapidement vers le décès. Une fibroscopie bronchique avec lavage broncho-alvéolaire avec une recherche d’agents infectieux est indispensable. Une antibiothérapie empirique est systématique. Dans les formes révélatrices, après exclusion des autres étiologies, c’est la positivité des facteurs anti-nucléaires avec présence d’anticorps anti-ADN natif qui permettra de retenir ce diagnostic. La biopsie pulmonaire n’apporte pas d’élément diagnostique positif dans ce contexte et n’est pas recommandée.

Le traitement de la pneumonie lupique aiguë est basé sur de fortes doses de corticoïdes (prednisone à 2 mg/kg/jour) [8], [9]. La plupart des patients s’améliore sous ce traitement bien que dans d’anciennes séries une mortalité proche de 50 % ait été rapportée. Des bolus de méthylprednisolone (de 250 mg à 1 g/jour pendant plusieurs jours) ont été utilisés chez les patients avec une présentation clinique initialement sévère. Les immunosuppresseurs tel que le cyclophosphamide sont utilisés chez les patients ayant une réponse insuffisante aux corticoïdes. La place d’agents immunomodulateurs tel que les anti-TNFα ; n’est pas évaluée [9].

Hémorragie intra-alvéolaire

Les hémorragies intra-alvéolaires (HIA) sont des complications rares mais sévères du lupus. La plupart des séries rapporte une mortalité comprise entre 50 et 90 % [10] [11] [12] bien que certaines séries rapportent des meilleurs résultats [13]. Dans la revue de la littérature conduite par Zamora et coll. [11] l’hémorragie alvéolaire aiguë apparaît révélatrice du lupus dans 10 à 20 % des cas. L’atteinte rénale associée est une des clés du diagnostic. En effet, les patients ayant une atteinte rénale du lupus ont un risque plus élevé de développer une hémorragie intra-alvéolaire, et une atteinte rénale s’observe chez 60 à 90 % des patients au moment du diagnostic d’hémorragie intra-alvéolaire aiguë. La présentation peut être soit fulminante, soit au contraire asymptomatique. Les patients sont en général jeunes (âge moyen 27 ans) et présentent un tableau aigu avec une dyspnée, une toux, une fièvre et une anémie. Le début est en général brutal évoluant sur moins de trois jours chez deux tiers des patients. L’hémoptysie macroscopique est observée dans moins de 50 % des cas. Radiologiquement, il existe un infiltrat pulmonaire bilatéral qui peut se limiter à un discret verre dépoli ou bien être caractérisé par des condensations pulmonaires bilatérales massives. L’hypoxémie est souvent profonde, plus de 50 % des cas des patients vont nécessiter une ventilation mécanique. Le diagnostic d’hémorragie intra-alvéolaire est facilement obtenu par le lavage alvéolaire qui permet par ailleurs la recherche extensive d’agents pathogènes. Le traitement de l’hémorragie intra-alvéolaire associé au lupus n’est pas bien codifié. De fortes doses de corticoïdes semblent être efficaces bien qu’une hémorragie alvéolaire puisse survenir chez des patients traités par fortes doses de corticoïdes. Une combinaison de corticoïdes fortes doses de cyclophosphamide et de plasmaphérèses a été utilisée avec succès [14]. Actuellement la plasmaphérèse est réservée aux patients ayant une hémorragie intra-alvéolaire réfractaire aux corticoïdes et au cyclophosphamide. Les survivants pourraient développer une fibrose pulmonaire [15].

Syndrome catastrophique des anti-phospholipides

Ce syndrome est rare mais il doit être reconnu par des pneumologues car l’atteinte pulmonaire est observée dans deux tiers des cas. Il se caractérise par la survenue simultanée d’occlusions vasculaires diffuses dans de multiples organes. L’atteinte pulmonaire se caractérise par un syndrome de détresse respiratoire aiguë, des embolies pulmonaires, des thromboses artérielles pulmonaires, des micro-thrombus, une hémorragie alvéolaire [16], [17].

Pneumopathie interstitielle chronique

La pneumopathie interstitielle chronique cliniquement significative dans le lupus est rarement observée (3 % des patients dans une étude). Cependant la réalisation systématique de scanners thoraciques chez des patients ayant un lupus a démontré la grande fréquence des anomalies interstitielles, touchant jusqu’à 30 % des patients [18]. L’exploration fonctionnelle respiratoire systématique est anormale chez environ 50 % des patients ayant un scanner thoracique anormal. La série de Eisenberg et coll. [19] décrit 18 patients au tableau radiologique évocateur de fibrose pulmonaire, représentant moins de 3 % des patients atteints de lupus suivis dans cette institution. Tous les patients présentaient un trouble ventilatoire restrictif mais seulement 7 patients étaient symptomatiques. L’évolution de la pathologie interstitielle chronique est habituellement insidieuse. Chez certains patients la fibrose pulmonaire pourrait être une séquelle d’une pneumonie lupique. La présence d’anticorps anti-SSA a été associée à un risque plus important de développer une pneumopathie interstitielle chronique dans une étude non confirmée [20], [21]. L’aspect histopathologique n’est pas bien décrit et pourrait correspondre dans certains cas à une pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS) [22]. Le traitement n’est pas codifié. Dans une série [23] tous les patients étaient traités par corticoïdes et 75 % des patients s’amélioraient sous traitement. Une amélioration sous méthotrexate a également été rapportée [24].

Autres atteintes parenchymateuses

La LIP a été décrite chez quelques patients atteints de lupus, en général associée à un syndrome de Gougerot-Sjögren [25]. Le développement de kystes pulmonaires est en faveur du diagnostic de LIP. Un tableau radio-clinique évocateur de pneumonie organisée (anciennement appelée BOOP) caractérisé par des infiltrats alvéolaires sous-pleuraux et un aspect histo-pathologique de pneumonie organisée peut être révélatrice du lupus, avec en général avec une bonne réponse sous corticoïdes [26].

Le « shrinking lung syndrome »

Ce syndrome est caractérisé par le développement progressif d’une dyspnée, avec une ascension bilatérale des coupoles diaphragmatiques sur la radiographie pulmonaire associée à des atélectasies aux bases et un trouble ventilatoire restrictif aux EFR contrastant avec le maintien de la capacité du transfert du CO. Ce syndrome, rarement révélateur, a été attribué à une dysfonction diaphragmatique [27] bien que certains n’aient pas retrouvé de défaillance diaphragmatique [28]. Une paralysie phrénique bilatérale a été documentée dans certaines observations [29]. Une amélioration sous corticoïdes a été rapportée [29], [30]. Ce syndrome ne semble pas évolutif, la plupart des patients se stabilisant avec ou sans traitement.

Polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est la plus fréquente des connectivites. Comme dans le lupus, les manifestations pleuro-pulmonaires sont variées, les manifestations pleurales et interstitielles pulmonaires étant les plus fréquentes. La polyarthrite rhumatoïde touche plus fréquemment les femmes mais les manifestations pleuro-pulmonaires sont beaucoup plus fréquentes chez les hommes. Les marqueurs sérologiques de la maladie aident au diagnostic : facteurs rhumatoïdes, anticorps anti-kératine (AKA) et anticorps anti-peptides citrullinés cycliques (anti-CCP). Le facteur rhumatoïde a la meilleure sensibilité (75 %) suivi par les anticorps anti-CCP (68 %) et les AKA (46 %). L’anti-CCP a la meilleure spécificité (96 %) suivi par les AKA (94 %) et le facteur rhumatoïde (74 %) [31]. Les atteintes respiratoires peuvent également révéler une polyarthrite rhumatoïde.

Outre l’atteinte pleurale, parfois révélatrice et très caractéristique dans sa présentation (épanchement pseudo-chyleux très riche en cholestérol avec hypoglycopleurie profonde), l’atteinte pulmonaire peut révéler la maladie.

Nodule rhumatoïde

Le nodule rhumatoïde est la seule lésion pulmonaire spécifique au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Ces nodules sont histologiquement identiques à ceux observés dans le tissu sous cutané. Parfois des cellules géantes, des granulomes peuvent être observés en périphérie du nodule. Ces nodules sont observés chez 30 % des patients à l’autopsie, chez 20 % des patients en scanner à haute résolution mais dans moins de 1 % des cas sur la radiographie pulmonaire standard. Ces nodules prédominent habituellement dans les parties supérieures et moyennes du poumon et dans les régions sous-pleurales. Des localisations endobronchiques ont été décrites. Ces nodules sont plus fréquents chez les hommes et chez les patients ayant des manifestations extra-articulaires ou des nodules sous-cutanés. Ces nodules sont la plupart du temps asymptomatiques, n’évoluent pas dans le temps bien que des infections et des excavations, parfois compliquées de pneumothorax ou de pyopneumothorax, aient été observées. L’installation rapide de nodules multiples diffus a été décrite. Dans ces cas, lorsque la PR n’est pas connue, seul l’examen anatomopathologique permettra d’approcher le diagnostic.

Le syndrome de Caplan-Colinet peut révéler la PR. Il se caractérise par des nodules pulmonaires bilatéraux chez des patients exposés à la silice ayant une polyarthrite rhumatoïde. Il est également décrit dans le cadre d’autres empoussiérages. La lésion anatomopathologique correspondant à un nodule rhumatoïde avec en périphérie un dépôt pigmentaire d’empoussiérage.

Pneumopathie interstitielle chronique

Une atteinte interstitielle pulmonaire est fréquente au cours de la polyarthrite rhumatoïde, observée dans 80 % des cas à l’autopsie, 50 % des cas au scanner et dans moins de 5 % des cas sur les radiographies pulmonaires [32]. Une diminution de la DLCO est observée chez 40 % des patients. Des anomalies du lavage broncho-alvéolaire sont observées chez 50 % des patients asymptomatiques ayant une radiographie pulmonaire normale. Il s’agit essentiellement d’une alvéolite lymphocytaire. Une alvéolite neutrophile est observée chez les patients ayant une atteinte interstitielle pulmonaire symptomatique. L’atteinte interstitielle est rarement symptomatique bien que l’atteinte articulaire limite les capacités d’exercice des patients et puisse donc longtemps masquer une dyspnée d’effort. Différents types histologiques ont été associés à l’atteinte pulmonaire de la polyarthrite rhumatoïde, parfois en association : pneumopathie interstitielle commune (PIC), PINS, pneumopathie interstitielle desquamative (PID), PIL, pneumonie organisée, infiltrat éosinophile [33]. De nombreux cas sont difficiles à classer de façon précise. Une broncholite folliculaire est fréquemment associée à une PIL [22], [34]. La PINS serait l’aspect anatomopathologique le plus fréquent [22].

L’aspect scannographique varie en fonction de l’aspect anatomopathologique sous jacent avec une bonne concordance [35]. Les anomalies tomodensitométriques les plus fréquentes consistent en des opacités en verre dépoli et des réticulations [35]. Le pronostic de l’atteinte pulmonaire au cours de la polyarthrite rhumatoïde est en général bon avec une altération lente de la fonction respiratoire. Néanmoins dans une étude la médiane de survie des patients hospitalisés pour une pneumopathie interstitielle fibrosante associée à la polyarthrite rhumatoïde n’était que de 3,5 ans avec une survie à 5 ans égale à 39 %, assez comparable à la survie observée pour les fibroses pulmonaires idiopathiques [36].

Le traitement de la pneumopathie interstitielle associée à la polyarthrite rhumatoïde est mal défini. Il doit être adapté au type histopathologique et à l’évolution de la maladie. Cependant la biopsie pulmonaire est rarement réalisée chez ces patients et le traitement est essentiellement empirique. Les corticoïdes sont le traitement de première intention. Les patients ayant une maladie de présentation aiguë avec un aspect de pneumonie organisée ou une alvéolite lymphocytaire ou éosinophile seraient plus susceptibles de répondre au traitement. Les immunosuppresseurs ont été utilisés, qu’il s’agisse de cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, ciclosporine, parfois seuls ou plus souvent en association aux corticoïdes. Actuellement le traitement de référence n’est pas défini. Des anomalies fibro-kystiques apicales proches de celles observées au cours de la spondylarthrite ankylosante ont été observées au cours de la polyarthrite rhumatoïde, mais elles sont rarement révélatrices, tout comme les amyloses secondaires qui compliquent des PR anciennes.

Les atteintes des voies aériennes peuvent précéder la PR mais sont hors du champs de ce texte.

Syndrome de Gougerot-Sjögren

Le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) est une des maladies auto-immunes les plus fréquentes caractérisé par une infiltration de différents organes par des lymphocytes CD4+, l’atteinte des glandes lacrymales et des glandes salivaires étant caractéristique. La triade classique du diagnostic associe une xérostomie, une xérophtalmie et arthrite. De nombreux critères diagnostiques ont été proposés. Les critères actuels nécessitent la présence pour le diagnostic, soit d’un anticorps anti-SSA ou d’un anticorps anti-SSB, soit d’une lésion typique sur la biopsie glande salivaire (atteinte de grade III ou IV selon la classification de Chisholm) [37]. Le syndrome de Gougerot-Sjögren peut-être isolé (SGS primitif) ou associé à une connectivite définie (SGS secondaire, fréquemment associé à la polyarthrite rhumatoïde). L’atteinte pulmonaire est moins fréquente et moins sévère dans les SGS primitifs que dans les SGS secondaires.

La prévalence des anomalies pulmonaires au cours du SGS varie grandement en fonction des méthodes utilisées pour le diagnostic. Le scanner détecte des anomalies chez 35 à 65 % des patients [38]. Une évaluation systématique incluant des épreuves fonctionnelles respiratoires a retrouvé des anomalies chez 75 % des patients atteints de SGS [39]. Cependant si on ne considère que les atteintes cliniquement significatives on peut estimer que moins de 10 % des patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren présentent une atteinte pulmonaire [40]. Les atteintes des voies aériennes et l’atteinte interstitielle pulmonaire sont les manifestations les plus fréquentes de l’atteinte pulmonaire du SGS, fréquemment révélatrices. Les atteintes des voies aériennes ne seront pas abordées dans ce texte.

Atteinte interstitielle pulmonaire

L’atteinte interstitielle est fréquente chez les patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren est peut-être révélatrice de la maladie. Elle toucherait entre 8 à 38 % des patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren primitif. L’atteinte anatomopathologique n’est pas spécifique. Différents types ont été décrits, parfois associés entre eux : PINS, PIC, PIL, bronchiolite folliculaire, pneumonie organisée, « end-stage lung ». La PINS serait l’aspect le plus fréquent [22], [33], [41], [42]. Des granulomes peuvent être observés sur les biopsies pulmonaires dans 10 % des cas. Comme on pouvait s’y attendre l’aspect pulmonaire n’est pas non plus spécifique. Cependant des lésions kystiques seraient observées chez 30 % des patients, souvent associées à une PIL [43]. Ces kystes seraient la conséquence d’une obstruction bronchiolaire due à une bronchiolite folliculaire. Parfois on peut observer de véritables destructions bulleuses du poumon [43]. Des lésions kystiques ne sont pas spécifiques de PIL même chez un patient ayant un SGS connu comme en témoignent les observations révélant des dépôts amyloïdes [44].

L’hydroxychloroquine réduit les symptômes du syndrome sec dans une étude rétrospective mais son effet sur les manifestations pulmonaires n’a pas été évalué [45]. La pneumonie organisée répond bien aux corticoïdes. La réponse de la pneumopathie interstitielle lymphoïde aux corticoïdes et aux immuno-suppresseurs est peu décrite dans la littérature. L’évolution des autres formes de pneumopathie interstitielle est également peu documentée. Deheinzelin a rapporté l’évolution de 11 patients traités par azathioprine avec ou sans prednisone [41]. Sept des onze patients se sont améliorés sous traitement alors qu’un patient s’est détérioré. Chez les 5 patients non traités un seul s’est amélioré. Ces données suggèrent qu’un essai de prednisone et azathioprine soit réalisé chez les patients symptomatiques.

Lymphome pulmonaire

Le risque de lymphome est multiplié par 30 à 40 chez les patients ayant un syndrome de Gougerot-Sjögren, surtout primitif. Il s’agit en général d’un lymphome non hodgkinien B, débutant principalement dans les glandes salivaires mais également dans d’autres sites muqueux tel que l’estomac ou le poumon. Un lymphome pulmonaire pourrait affecter jusqu’à 2 % des patients ayant un syndrome de Gougerot-Sjögren. Une atteinte pulmonaire survient chez 20 % des patients ayant un syndrome de Gougerot-Sjögren compliqué d’un lymphome. La présentation radioclinique peut varier : opacités alvéolaires chroniques, opacités réticulées ou réticulo-nodulaires, opacités nodulaires diffuses, épanchement pleural avec ou sans atteinte médiastinale. Le lymphome pulmonaire peut être indolent et traité chirurgicalement, peut-être contrôlé par des drogues cytotoxiques telles que le chlorambucil ou le cyclophosphamide, et peut évoluer vers une maladie agressive nécessitant une polychimiothérapie. La nature et l’existence du pseudo-lymphome, un agrégat lymphoïde n’ayant pas les critères de malignité, sont débattues.

Sclérodermie

Les complications pulmonaires sont maintenant les premières causes de mort dans la sclérodermie [46]. Une pneumopathie interstitielle avec fibrose progressive est la manifestation pulmonaire la plus fréquente touchant 75 % des patients à l’autopsie, suivie par l’hypertension artérielle pulmonaire qui toucherait jusqu’à 50 % des patients [47]. Environ 25 % des patients ayant une sclérodermie vont développer une pneumopathie interstitielle cliniquement significative et 13 % un trouble ventilatoire restrictif sévère [48]. L’atteinte pulmonaire apparaît en général dans les cinq premières années suivant le diagnostic (et surtout dans les deux premières années) mais une apparition plus retardée est possible et justifie donc un suivi au long cours de ces patients.

Deux formes de sclérodermie ont été individualisées avec une présentation clinique caractéristique, une signature auto-immune spécifique et une évolution particulière. La sclérodermie limitée (70 % des patients environ) est caractérisée par une sclérose cutanée distale (au delà des genoux, des coudes et n’affectant pas le thorax), une histoire prolongée de phénomène de Raynaud avant le diagnostic et la présence d’anticorps anti-centromères (70 % des patients). Dans sa forme typique elle réalise le syndrome CREST avec une calcinose sous cutanée, un phénomène de Raynaud, des anomalies de la motricité oesophagienne, une sclérodactylie et des télangiectasies prédominant sur la face et le thorax. L’hypertension pulmonaire est la complication typique des sclérodermies limitées. La survie est estimée à 50 % douze ans après le diagnostic [49].

La sclérodermie diffuse (30 % des patients) est caractérisée par l’atteinte cutanée proximale étendue au thorax. L’atteinte cutanée apparaît généralement de façon simultanée au phénomène de Raynaud. Les anticorps anti-topoisomérase 1 (anti Scl-70) sont présents chez 30 % des patients tandis que les anticorps anti-centromères sont habituellement absents (détectés chez 3 % des patients). La fibrose pulmonaire est l’atteinte caractéristique de ces patients. La survie est médiocre (30 % à six ans, 15 % à douze ans) bien que des données récentes suggèrent une amélioration du pronostic de la maladie.

Atteinte pulmonaire interstitielle

L’atteinte pulmonaire interstitielle peut survenir au cours des formes limitées ou diffuses de la maladie bien qu’elle soit caractéristique des formes diffuses. L’atteinte pulmonaire peut rarement précéder l’atteinte cutanée, notamment dans le cadre de l’entité clinique appelée sclérodermie sans sclérodermie (scleroderma sine scleroderma) [50]. Cette entité a été décrite notamment chez des patients exposés à des particules minérales. Elle est considérée par Medsger comme une forme clinique de sclérodermie limitée, représentant 9 % des patients étiquettés sclérodermie limitée dans sa série [50]. Elle partage avec la sclérodermie limitée les mêmes manifestations cliniques et biologiques, avec cependant une plus grande fréquence des manifestations respiratoires [50], ce qui place le pneumologue en première place pour sa reconnaissance. Des critères diagnostiques ont été proposés mais ne sont pas validés (tableau I).

La PINS est le tableau anatomopathologique le plus fréquemment observé sur les biopsies pulmonaires de patients atteints de sclérodermie [51] : dans une série de 80 biopsies pulmonaires, la PINS représentait 77 % des atteintes (PINS fibrosante dans trois cas sur quatre, PINS cellulaire dans un cas sur quatre) tandis qu’une pneumopathie interstitielle commune (PIC) était observée dans six cas, un aspect de « end stage lung » dans six cas et d’autres types lésionnels dans six cas. Dans cette étude, la survie n’était pas liée à l’aspect anatomopathologique mais était reliée à la sévérité de l’atteinte au diagnostic et à la décroissance de la DLCO sur les examens successifs. Dans une autre série rassemblant 19 patients le pronostic était meilleur chez les patients ayant un aspect de pneumopathie interstitielle non spécifique [52].

Le traitement de l’atteinte pulmonaire au cours de la sclérodermie est mal défini. Les données actuellement disponibles suggèrent que le cyclophosphamide, soit par voie orale, soit par voie intraveineuse, stabilise la fonction respiratoire et pourrait l’améliorer chez certains patients [53]. Les doses de corticoïdes à administrer aux patients sous cyclophosphamide ne sont pas définies non plus que la durée du traitement ou le traitement de relais après la cyclophosphamide. Une combinaison de faibles doses de prednisone et d’azathioprine est fréquemment donnée après douze mois de cyclophosphamide. La décision de débuter le traitement est difficile, le meilleur critère étant probablement la démonstration d’une aggravation de la fonction respiratoire sur des évaluations successives [54]. Le bosentan [antagoniste des récepteurs ETA et ETB de l’endothéline) a donné des résultats décevants. Il y a peu de données concernant l’activité anti-fibrosante de la ciclosporine ou de la D-penicillamine. Une transplantation pulmonaire a pu être réalisée avec succès chez des patients.

La sclérodermie peut exceptionnellement être révélée par une hypertension pulmonaire ou une pneumopathie d’inhalation.

Myopathies inflammatoires

Les myopathies inflammatoires sont souvent incluses dans le champ des connectivites. Parmi celles-ci la polymyosite et la dermatomyosite sont celles qui sont particulièrement associées à une atteinte pulmonaire. L’atteinte pulmonaire peut précéder de plusieurs années les manifestations musculaires ou cutanées de la maladie, peut survenir de façon simultanée (cas le plus fréquent) ou de façon retardée par rapport aux manifestations musculaires [55-58].

L’atteinte interstitielle touche 20 à 30 % des patients  [56] [57] [58]. La présence d’anticorps anti-synthétases est observée chez 40 à 80 % des patients ayant une polymyosite avec atteinte pulmonaire, l’anticorps anti-Jo1 étant le plus fréquent (retrouvé chez 23 % des patients avec polymyosite). Les manifestations articulaires seraient plus fréquentes chez les patients ayant une atteinte pulmonaire. L’atteinte pulmonaire serait responsable d’un mauvais pronostic entraînant le décès des patients par une insuffisance respiratoire dans 30 à 60 % des cas.

Dans ce contexte le syndrome des anti-synthétases a été isolé et doit être reconnu du fait de la grande fréquence des manifestations pulmonaires [59].

Connectivite mixte

La connectivite mixte associe des manifestations cliniques de lupus, de sclérodermie et de polyomyosite/dermatomyosite [60]. La présence d’anticorps anti-RNP à un titre élevé est nécessaire au diagnostic de connectivite mixte. L’identification de la connectivite mixte, comme une entité, à part entière demeure débattu, un grande nombre de patients évoluant vers une connectivite définie, dans les 5 ans qui suivent le diagnostic. Les manifestations pulmonaires sont fréquentes, observées chez 20 à 85 % des patients, reprenant les manifestations observées dans le lupus, la sclérodermie ou la polymyosite/dermatomyosite.

Conclusion

Le pneumologue doit être sensibilisé au diagnostic des connectivites, l’atteinte respiratoire pouvant être révélatrice. Bien qu’on puisse décrire quelques caractéristiques cliniques et radiologiques pour chacune des maladies, la plupart des pathologies respiratoires peut s’observer au cours des connectivites. Les symptômes respiratoires chez un patient ayant une connectivite connue nécessitent une prise en charge diagnostique rapide afin de ne pas méconnaître des manifestations non spécifiques fréquentes, telles que les infections respiratoires, l’embolie pulmonaire ou la dysfonction ventriculaire gauche. Des manifestations plus rares telles que les pneumopathies médicamenteuses sont de diagnostic difficile.

CONCLUSION DU CONSULTANT : F. LEBARGY

Le tableau clinique évoque une sclérodermie. La précession ancienne du syndrome de Raynaud, l’atteinte cutanée limitée aux extrémités, la présence de télangiectasies labiales et la névralgie du trijumeau s’intègrent habituellement dans les formes limitées de sclérodermie. La fibrose pulmonaire est plus fréquente dans les formes diffuses mais possiblement associée aux formes localisées. La présence d’anticorps anti-topoisomérase I est plus surprenante car associée généralement aux sclérodermies avec atteinte cutanée diffuse.

Les atteintes neurologiques au cours de la sclérodermies ont rares. La neuropathie du trijumeau est la localisation la plus fréquente.

L’atteinte pulmonaire est discrète, principalement constituée par un aspect en rayon de miel témoignant d’une fibrose. Les aspects lésionnels les plus fréquents sont la pneumopathie interstitielle non spécifique (NSIP) et la pneumopathie interstitielle commune (UIP). Nous n’avons pas retenu l’indication d’une biopsie pulmonaire chirurgicale d’autant que l’aspect radiologique prédominant était le rayon de miel.

Nous avons établi une surveillance clinique, radiographique et fonctionnelle respiratoire à 6 mois d’intervalle pendant 18 mois. La fonction respiratoire est restée stable. Les images TDM n’ont pas évolué. Dans ces conditions, aucun traitement spécifique de la fibrose pulmonaire n’a été entrepris et la surveillance est poursuivie.

Références

[1]
Souid M, Terki NH, Nochy D, Hillion D : Myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies (MPO-ANCA)-related rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) and pulmonary fibrosis (PF) with dissociated evolution. Clin Nephrol 2001 ; 55 : 337-8.
[2]
Grenier P, Chevret S, Beigelman C, Brauner MW, Chastang C, Valeyre D : Chronic diffuse infiltrative lung disease: determination of the diagnostic value of clinical data, chest radiography, and CT and Bayesian analysis. Radiology 1994 ; 191 : 383-90.
[3]
Abu-Shakra M, Urowitz MB, Gladman DD, Gough J : Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Results from a single center. II. Predictor variables for mortality. J Rheumatol 1995 ;22 : 1265-70.
[4]
Matthay RA, Schwarz MI, Petty TL : Pulmonary manifestations of lupus erythematosus : review of twelve cases of acute lupus pneumonitis. Medicine 1975 ; 54 : 397-409.
[5]
Haupt HM, Moore GW, Hutchins GM : The lung in systemic lupus erythematosus. Analysis of the pathologic changes in 120 patients. Am J Med 1981 ; 71 : 791-8.
[6]
Abramson SB, Dobro J, Eberle MA, Benton M, Reibman J, Epstein H, Rapoport DM, Belmont HM, Goldring RM : Acute reversible hypoxemia in systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1991 ; 114 : 941-7.
[7]
Susanto I, Peters JI : Acute lupus pneumonitis with normal chest radiograph. Chest 1997 ; 111 : 1781-3.
[8]
Raj R, Murin S, Matthay RA, Wiedemann HP : Systemic lupus erythematosus in the intensive care unit. Crit Care Clin 2002 ; 18 : 781-803.
[9]
Aringer M, Smolen JS : Tumour necrosis factor and other proinflammatory cytokines in systemic lupus erythematosus: a rationale for therapeutic intervention. Lupus 2004 ; 13 : 344-7.
Murin S, Wiedemann HP, Matthay RA : Pulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. Clin Chest Med 1998 ; 19 : 641-65, viii.
Zamora MR, Warner ML, Tuder R, Schwarz MI : Diffuse alveolar hemorrhage and systemic lupus erythematosus. Clinical presentation, histology, survival, and outcome. Medicine (Baltimore) 1997 ; 76 : 192-202.
Liu MF, Lee JH, Weng TH, Lee YY : Clinical experience of 13 cases with severe pulmonary hemorrhage in systemic lupus erythematosus with active nephritis. Scand J Rheumatol 1998 ; 27 : 291-5.
Schwab EP, Schumacher HR, Jr., Freundlich B, Callegari PE : Pulmonary alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1993 ; 23 : 8-15.
Euler HH, Schroeder JO, Harten P, Zeuner RA, Gutschmidt HJ : Treatment-free remission in severe systemic lupus erythematosus following synchronization of plasmapheresis with subsequent pulse cyclophosphamide. Arthritis Rheum 1994 ; 37 : 1784-94.
Specks U : Diffuse alveolar hemorrhage syndromes. Curr Opin Rheumatol 2001 ; 13 : 12-7.
Asherson RA, Cervera R, de Groot PG, Erkan D, Boffa MC, Piette JC, Khamashta MA, Shoenfeld Y : Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003 ; 12 : 530-4.
Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Font J, Lie JT, Burcoglu A, Lim K, Munoz-Rodriguez FJ, Levy RA, Boue F, Rossert J, Ingelmo M : Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine (Baltimore) 1998 ; 77 : 195-207.
Fenlon HM, Doran M, Sant SM, Breatnach E : High-resolution chest CT in systemic lupus erythematosus. Am J Roentgenol 1996 ; 166 : 301-7.
Eisenberg H, Dubois EL, Sherwin RP, Balchum OJ : Diffuse interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1973 ; 79 : 37-45.
Boulware DW, Hedgpeth MT : Lupus pneumonitis and anti-SSA(Ro) antibodies. J Rheumatol 1989 ; 16 : 479-81.
Groen H, ter Borg EJ, Postma DS, Wouda AA, van der Mark TW, Kallenberg CG : Pulmonary function in systemic lupus erythematosus is related to distinct clinical, serologic, and nailfold capillary patterns. Am J Med 1992 ; 93 : 619-27.
Tansey D, Wells AU, Colby TV, Ip S, Nikolakoupolou A, du Bois RM, Hansell DM, Nicholson AG : Variations in histological patterns of interstitial pneumonia between connective tissue disorders and their relationship to prognosis. Histopathology 2004 ; 44 : 585-96.
Weinrib L, Sharma OP, Quismorio FP, Jr. : A long-term study of interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1990 ; 20 : 48-56.
Fink SD, Kremer JM : Successful treatment of interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus with methotrexate. J Rheumatol 1995 ; 22 : 967-9.
Filipek MS, Thompson ME, Wang PL, Gosselin MV, L Primack S : Lymphocytic interstitial pneumonitis in a patient with systemic lupus erythematosus: radiographic and high-resolution CT findings. J Thorac Imaging 2004 ; 19 : 200-3.
Min JK, Hong YS, Park SH, Park JH, Lee SH, Lee YS, Kim HH, Cho CS, Kim HY : Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia as an initial manifestation in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1997 ; 24 : 2254-7.
Wilcox PG, Stein HB, Clarke SD, Pare PD, Pardy RL : Phrenic nerve function in patients with diaphragmatic weakness and systemic lupus erythematosus. Chest 1988 ; 93 : 352-8.
Laroche CM, Mulvey DA, Hawkins PN, Walport MJ, Strickland B, Moxham J, Green M : Diaphragm strength in the shrinking lung syndrome of systemic lupus erythematosus. Q J Med 1989 ; 71 : 429-39.
Hardy K, Herry I, Attali V, Cadranel J, Similowski T : Bilateral phrenic paralysis in a patient with systemic lupus erythematosus. Chest 2001 ; 119 : 1274-7.
Hawkins P, Davison AG, Dasgupta B, Moxham J : Diaphragm strength in acute systemic lupus erythematosus in a patient with paradoxical abdominal motion and reduced lung volumes. Thorax 2001 ; 56 : 329-30.
Bas S, Perneger TV, Seitz M, Tiercy JM, Roux-Lombard P, Guerne PA : Diagnostic tests for rheumatoid arthritis: comparison of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-keratin antibodies and IgM rheumatoid factors. Rheumatology (Oxford) 2002 ; 41 : 809-14.
Dawson JK, Fewins HE, Desmond J, Lynch MP, Graham DR : Fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis as assessed by high resolution computed tomography, chest radiography, and pulmonary function tests. Thorax 2001 ; 56 : 622-7.
Colby TV : Pulmonary pathology in patients with systemic autoimmune diseases. Clin Chest Med 1998 ; 19 : 587-612.
Yousem SA, Colby TV, Carrington CB : Follicular bronchitis/bronchiolitis. Hum Pathol 1985 ; 16 : 700-6.
Tanaka N, Kim JS, Newell JD, Brown KK, Cool CD, Meehan R, Emoto T, Matsumoto T, Lynch DA : Rheumatoid arthritis-related lung diseases: CT findings. Radiology 2004 ; 232 : 81-91.
Hakala M : Poor prognosis in patients with rheumatoid arthritis hospitalized for interstitial lung fibrosis. Chest 1988 ; 93 : 114-8.
Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, Daniels TE, Fox PC, Fox RI, Kassan SS, Pillemer SR, Talal N, Weisman MH : Classification criteria for Sjogren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002 ; 61 : 554-8.
Franquet T, Gimenez A, Monill JM, Diaz C, Geli C : Primary Sjogren’s syndrome and associated lung disease: CT findings in 50 patients. Am J Roentgenol 1997 ; 169 : 655-8.
Constantopoulos SH, Papadimitriou CS, Moutsopoulos HM : Respiratory manifestations in primary Sjogren’s syndrome. A clinical, functional, and histologic study. Chest 1985 ; 88 : 226-9.
Davidson BK, Kelly CA, Griffiths ID : Ten year follow up of pulmonary function in patients with primary Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2000 ; 59 : 709-12.
Deheinzelin D, Capelozzi VL, Kairalla RA, Barbas Filho JV, Saldiva PH, de Carvalho CR : Interstitial lung disease in primary Sjogren’s syndrome. Clinical-pathological evaluation and response to treatment. Am J Respir Crit Care Med 1996 ; 154 : 794-9.
Yamadori I, Fujita J, Bandoh S, Tokuda M, Tanimoto Y, Kataoka M, Yamasaki Y, Yoshinouchi T, Ohtsuki Y, Ishida T : Nonspecific interstitial pneumonia as pulmonary involvement of primary Sjogren’s syndrome. Rheumatol Int 2002 ; 22 : 89-92.
Johkoh T, Ichikado K, Akira M, Honda O, Tomiyama N, Mihara N, Kozuka T, Koyama M, Hamada S, Nakamura H : Lymphocytic interstitial pneumonia: follow-up CT findings in 14 patients. J Thorac Imaging 2000 ; 15 : 162-7.
Jeong YJ, Lee KS, Chung MP, Han J, Chung MJ, Kim KI, Seo JB, Franquet T : Amyloidosis and lymphoproliferative disease in Sjogren syndrome: thin-section computed tomography findings and histopathologic comparisons. J Comput Assist Tomogr 2004 ; 28 : 776-81.
Fox RI : Sjogren’s syndrome: evolving therapies. Expert Opin Investig Drugs 2003 ; 12 : 247-54.
Ferri C, Valentini G, Cozzi F, Sebastiani M, Michelassi C, La Montagna G, Bullo A, Cazzato M, Tirri E, Storino F, Giuggioli D, Cuomo G, Rosada M, Bombardieri S, Todesco S, Tirri G : Systemic sclerosis: demographic, clinical, and serologic features and survival in 1,012 Italian patients. Medicine (Baltimore) 2002 ; 81 : 139-53.
Minai OA, Dweik RA, Arroliga AC : Manifestations of scleroderma pulmonary disease. Clin Chest Med 1998 ; 19 : 713-31, viii-ix.
Steen VD, Conte C, Owens GR, Medsger TA, Jr. : Severe restrictive lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994 ; 37 : 1283-9.
LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA, Jr., Rowell N, Wollheim F : Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988 ; 15 : 202-5.
Poormoghim H, Lucas M, Fertig N, Medsger TA, Jr. : Systemic sclerosis sine scleroderma: demographic, clinical, and serologic features and survival in forty-eight patients. Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 444-51.
Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, Colby TV, Polychronopoulos V, Pantelidis P, Haslam PL, Vassilakis DA, Black CM, du Bois RM : Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 165 : 1581-6.
Kim DS, Yoo B, Lee JS, Kim EK, Lim CM, Lee SD, Koh Y, Kim WS, Kim WD, Colby TV, Kitiaichi M : The major histopathologic pattern of pulmonary fibrosis in scleroderma is nonspecific interstitial pneumonia. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002 ; 19 : 121-7.
White B, Moore WC, Wigley FM, Xiao HQ, Wise RA : Cyclophosphamide is associated with pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis. Ann Intern Med 2000 ; 132 : 947-54.
Latsi PI, Wells AU : Evaluation and management of alveolitis and interstitial lung disease in scleroderma. Curr Opin Rheumatol 2003 ; 15 : 748-55.
Yang Y, Fujita J, Tokuda M, Bandoh S, Ishida T : Chronological evaluation of the onset of histologically confirmed interstitial pneumonia associated with polymyositis/dermatomyositis. Intern Med 2002 ; 41 : 1135-41.
Douglas WH, Tazelaar HD, Hartman TE, Hartman RP, Decker PA, Schroeder DR, Ryu JH : Polymyositis-dermatomyositis-associated interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001 ; 164 : 1182-5.
Marie I, Hachulla E, Cherin P, Dominique S, Hatron PY, Hellot MF, Devulder B, Herson S, Levesque H, Courtois H : Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum 2002 ; 47 : 614-22.
Cottin V, Thivolet-Bejui F, Reynaud-Gaubert M, Cadranel J, Delaval P, Ternamian PJ, Cordier JF : Interstitial lung disease in amyopathic dermatomyositis, dermatomyositis and polymyositis. Eur Respir J 2003 ; 22 : 245-50.
Imbert-Masseau A, Hamidou M, Agard C, Grolleau JY, Cherin P : Antisynthetase syndrome. Joint Bone Spine 2003 ; 70 : 161-8.
Prakash UB : Respiratory complications in mixed connective tissue disease. Clin Chest Med 1998 ; 19 : 733-46, ix.


Tableau 1







© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.